La mayoría de los casos de encefalitis herpética son causadas por virus herpes simplex tipo 1, el mismo virus que produce las erupciones labiales. Un 90% de los adultos están infectados con VHS-1, el cual se disemina entre la población por contacto casual, aunque la mayoría de las personas infectadas nunca llegan a ser sintomáticas. Sólo un 10 % de los casos de encefalitis herpética se debe a VHS-2, el cual se contagia vía contacto sexual La encefalitis herpética es causada por transmisión retrógrada del virus desde un lugar periférico, reactivándose y viajando a través de los axones nerviosos hasta el tejido cerebral. El virus permanece en un estado latente en los gánglios del nervio trigémino, y por ciertos factores ambientales y otros mecanismos inmunológicos poco claros ocurre la reactivación de la infección. El nervio olfatorio pudiese estar involucrado con la encefalitis herpética lo cual puede explicar su afinidad por el lóbulo temporal del cerebro.