Inter
Arrivato all'Inter nel 2005, Mattia Destro vince due scudetti con Giovanissimi e Allievi. Presto diventa il bomber della squadra Primavera ed uno dei suoi punti fermi, insieme a Joel Obi, Luca Caldirola e Davide Santon;[2] ma al contrario di questi, Destro non esordirà in prima squadra. Con l'Inter vince anche il Torneo di Viareggio 2008. Chiuderà la stagione Primavera 2009-2010 da capocannoniere con 18 reti.[3]
Genoa
Il 21 luglio 2010 viene ceduto al Genoa, attraverso la formula del prestito con diritto di riscatto della metà del cartellino in favore del club ligure. Il 12 settembre 2010, a 19 anni, debutta in Serie A nella gara Genoa-Chievo (1-3) dove dopo 6 minuti realizza il suo primo gol tra i professionisti.[4] Il 24 novembre realizza il suo primo gol in Coppa Italia, segnando il definitivo 3 a 1 contro il Vicenza nella gara del quarto turno. Nel mercato di gennaio all'interno dell'affare Ranocchia il Genoa acquisisce il giocatore dall'Inter a titolo di prestito con diritto di riscatto dell'intero cartellino.[5] A fine stagione i rossoblù lo riscattano.[6]
Siena
Il 4 luglio il Siena annuncia di aver acquisito in prestito con diritto di riscatto obbligatorio della metà del cartellino del calciatore[7][8] per 1 milione e 300 mila euro.[9] Realizza il suo primo gol con il Siena il 25 settembre, alla prima partita da titolare, nella gara contro il Lecce (3-0) disputata al Franchi.[10][11][12] Il 30 ottobre segna la sua prima doppietta nella vittoria per 4-1 contro il Chievo, il primo con una azione personale il secondo su ribattuta di Sorrentino.[13][14][15] Si ripete bissando la doppietta con la Lazio il 7 gennaio 2012, nel clamoroso 4-0 rifilato alla aquile capitoline giocata a Siena.[16][17][18] Il 25 gennaio realizza il gol decisivo nella partita dei quarti di Coppa Italia Chievo-Siena (0-1), che qualifica i toscani alle semifinali.[19] Va poi a segno cinque volte in sei partite contro Chievo[20], Udinese[21], Atalanta[22], Genoa sua ex squadra il 22 aprile finita 4 a 1[23] e Bologna[24]. Realizza il 13esimo gol stagionale all'ultima giornata di campionato contro il Napoli il 13 maggio allo Stadio San Paolo, la squadra Partenopea vince grazie ai due gol di Andrea Dossena.[25] In totale sono 13 i gol messi a segno in stagione da Destro con la maglia del Siena in 32 presenze totali.
Il 20 giugno il Siena esercita il diritto di riscatto per la metà del cartellino alla cifra stabilita con l'altra metà che rimane al Genoa.[26]
Nazionale
Ha giocato in diverse nazionali giovanili, tra cui l'Under-17 e l'Under-19 con le quali ha partecipato ai rispettivi Europei di categoria.
Viene convocato per la prima volta in Nazionale Under-21 da Casiraghi in sostituzione di Paloschi vittima di un infortunio.[27] Esordisce con gli Azzurrini il 7 settembre 2010 nell'ultima partita di qualificazione all'Europeo 2011 vinta per 1-0 contro il Galles, subentrando all'80' al posto di Okaka