À Paris, en 1910, une riche vieille dame, Adélaïde de Bonnefamille, rédige un testament par lequel elle lègue toute sa fortune à sa chatte angora Duchesse et à ses trois chatons, Marie, Toulouse et Berlioz. Mais son cupide majordome Edgar, qui devait hériter de tous les biens à la mort des chats, décide de hâter la procédure en se débarrassant définitivement de toute la famille féline.

Mais le projet est mis à mal par deux chiens de ferme, Napoléon et Lafayette, et Duchesse et ses enfants se retrouvent abandonnés loin de leur maison qu'ils n'ont jamais vraiment quittée auparavant. Heureusement pour eux, Thomas O'Malley, un séduisant chat de gouttière, les sauve de ce mauvais pas. Grâce à lui, ils vont découvrir la bohême parisienne (incarnée par Scat Cat et son cat-band) avant de retrouver leur cher foyer et leur non moins chère maîtresse.