Głównymi bohaterkami "Melancholii" są dwie siostry grane przez Kirsten Dunst i Charlotte Gainsbourg. Młodsza wychodzi właśnie za mąż, gdy okazuje się, że do Ziemi niebezpiecznie zbliża się inna planeta, grożąc końcem świata. Przyszłego męża gra Alexander Skarsgård, jego świadka Stellan Skarsgård (faktycznie ojciec Alexandra), a John Hurt wciela się w ojca sióstr. W filmie pojawiąją się także Charlotte Rampling, Kiefer Sutherland czy Udo Kier.