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Une terrible bataille fait rage aux alentours de Pluton entre la flotte gamilienne et la Force de Défense Terrienne emmenée par le capitaine Jyuzo Okita. Refusant l’ordre de retraite, le jeune officier Mamoru Kodai disparaît tragiquement au cours de la bataille. Pendant ce temps, deux jeunes recrues en mission d’observation sur Mars, Susumu Kodai et Daisuke Shima, sont envoyées sur les lieux du crash d’un vaisseau extra-terrestre non identifié. Ils y découvriront le corps sans vie d’une jeune femme blonde tenant dans sa main une intrigante capsule. Une fois ramenée sur Terre, l’analyse de la capsule s’avèrera déterminante : elle contient un message de Starsha, reine de la planète Iscandar, et détentrice du « Cosmo Cleaner D », une machine de décontamination qui pourrait sauver la Terre du triste sort qui l’attend. Cependant, Iscandar est située à 148 000 années lumière de la Terre. Comment envisager un tel voyage, alors que l’homme n’a encore jamais franchi les limites du système solaire ? Heureusement, la capsule comprend également le plan d’un moteur révolutionnaire qui mettrait Iscandar à portée de la Terre au bout d’un voyage de seulement quelques mois. Construit à partir de l’épave d’un cuirassé de la Seconde Guerre mondiale, le vaisseau spatial Yamato est alors équipé de ce nouveau moteur. Le capitaine Okita en prend le commandement en embarquant à son bord un équipage parmi lequel on retrouvera bien sûr Kodai et Shima, mais aussi l’infirmière Yuki Mori, le docteur Sado, l’ingénieur Sanada, l’officier radar Aihara, le chef mécanicien Tokugawa, les pilotes de Black Tiger Kato et Yamamoto, le robot Analyzer, et bien d’autres.