Es irónico que la bacteria que cultivaba Fleming y que sirvió para descubrir la existencia de los antibióticos, el Stafilococo aureus, fuera también la primera en demostrar resistencia a los fármacos. En la actualidad, el 90% de las cepas de esa bacteria son resistentes a la penicilina. El primero en detectar este hecho fue E.Chain, quien observó que algunas ramas de E. Coli que antes habían cedido ante la penicilina, después sobrevivían a su ataque. Esto se confirmó al final de la Segunda Guerra Mundial, porque se administró penicilina de manera indiscriminada.
La resistencia surge porque las bacterias, como todos los organismos, tienen ligeras diferencias genéticas. Un antibiótico que interfiera en la formación de proteínas en una bacteria y que sea efectivo para el 99,99% de los individuos presentes en una infección siempre deja vivos a algunos, cuyo mecanismo productor de proteínas es ligeramente diferente. Estas bacterias resistirán. Son, según afirmaba Darwin, las más aptas.