James P. Sullivan "Sully"(John Goodman) y Mike Wazowski (Billy Crystal) son dos monstruos que trabajan en una fábrica dedicada a asustar a niños pequeños y, mediante el grito, conseguir energía para toda Monstruopolis. Cuando Boo (Mary Gibbs), una niña pequeña, se cuela en el mundo de los monstruos, tanto Sully como Mike deciden hacerse cargo de ella, a escondidas de todo el mundo. Pero, ¿les resultará fácil a dos monstruos cuidar a una niña pequeña?