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Basé sur les comics du héros le moins conventionnel de Marvel, Deadpool raconte la genèse de Wade Wilson, un ancien membre des forces spéciales devenu mercenaire, qui après une expérimentation illégale qui lui confère des pouvoirs de guérison améliorés, adopte l'alter-ego de Deadpool. Armé de ces nouvelles capacités et d'un sens de l'humour aussi noir que particulier, Deadpool va alors traquer l'homme qui a presque détruit sa vie.