Peter Bretter est un obscur musicien dont la renommé reste à faire. Depuis cinq ans, il est le petit ami de l'actrice Sarah Marshall, star de la série télévisée Crime Scene, pour lequel il écrit la partition de la série. Mais un jour, alors que ce dernier est nu, Sarah arrive dans leur appartement et lui annonce qu'elle le quitte pour un autre. Désespéré, Peter couche avec d'autres femmes, mais ne parvient pas à surmonter son chagrin. Pour oublier ses malheurs et son ex, il décide de partir en vacances à Hawaï et de trouver un hôtel, pour se loger durant ses vacances. Mais cette décision s'avère être une très mauvaise idée : Sarah a eu la même idée, et de plus, est descendue au motel... avec son nouvel amant, Aldous Snow, rocker anglais dont sa renommée, à lui, est déjà toute faite. Voyant sa situation, Rachel, la ravissante et sympathique réceptionniste de l'hôtel, lui donne une chambre chère gratuitement.
Peter décide de noyer au départ son chagrin dans les cocktails, mais se console grâce à la présence de Rachel, avec lequel se noue une amitié, puis développe des sentiments envers la jeune femme...