À Barcelone, Vicky et Cristina, deux Américaines, sont hébergées chez la famille de Vicky pour l'été, l'une pour achever son master en Identité Catalane avant son mariage, l'autre pour se remettre de sa dernière rupture et continuer à chercher des expériences sensuelles et amoureuses. C'est alors que Juan Antonio, artiste peintre charmeur leur propose de venir passer un week-end à Oviedo, pour passer du bon temps ensemble, et éventuellement faire l'amour. Malgré une première réticence de Vicky, les deux amies s'envolent alors avec lui pour le week end. Des problèmes apparaissent, les deux femmes ayant une vision diamétralement opposée de ce que peut être l'amour et son approche. La situation se compliquera plus tard quand réapparaîtra María Elena, l'ex-femme de Juan Antonio, avec laquelle il entretient une relation encore violente après un divorce où elle a manqué de le tuer.