Peter Parker (Andrew Garfield) tem novos desafios pela frente: enfrentar os traumas e dramas do seu passado, lidar com a volta do seu amigo Harry Osborn (Dane DeHaan) e manter o perigoso romance com Gwen (Emma Stone), mesmo após prometer a seus pai que ficaria longe da garota. Nesse meio tempo ainda terá de lutar contra os vilões Rino, Electro e Duende Verde para salvar Nova York.