Metal Gear Solid V : Ground Zeroes tient lieu de prologue à Metal Gear Solid V : The Phantom Pain et prend place un an après les événements de Metal Gear Solid : Peace Walker. Incarnant le légendaire Snake (a.k.a. Big Boss), les joueurs seront chargés d’infiltrer le camp Omega où Paz et Chico sont tous deux détenus. Ces otages détiennent des informations clés concernant Snake et son organisation militaire privée, que Snake et son allié Kaz Miller doivent impérativement garder secrètes. Ground Zeroes conte ce sauvetage et ses conséquences menant au commencement des événements de The Phantom Pain.
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